肿瘤细胞A20的缺陷显著促进了肺癌的发生

时间：2021-07-14 19:39

众所周知炎症是肺部肿瘤发生的驱动因素,据日本国立癌症研究中心东医院合作机构携康国际了解，肿瘤细胞逃避严格的体内平衡控制策略之一是通过减少强大的抗炎蛋白肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(TNFAIP3)的表现，即细胞A20。在肺癌患者和小鼠模型中，作者观察到肿瘤细胞A20的固有缺失显著促进了肺癌的发生，并与CD8 T细胞介导的免疫监视减少有关。

在小鼠中，作者观察到这种效应完全依赖于细胞对干扰素- (IFN-)信号的敏感性增加，通过异常激活罐结合激酶1 (TBK1)和下游信号转换器和转录激活因子1 (STAT1)的表达和激活增加。通过敲击干扰素-α/β受体阻断该自分泌前馈环路，完全恢复细胞毒性T细胞浸润，拯救了依赖肿瘤的A20丢失。在STAT1下游，程序死亡配体1(PD-L1)在A20基因敲击的肺肿瘤中表现得很高。因此，免疫检测点阻断(ICB)的治疗对携带A20缺陷肺肿瘤的老鼠非常有效。另外，A20功能缺乏基因表现特征与抗程序性细胞死亡蛋白1治疗的黑色素瘤患者的生存有正确的关系。总而言之，笔者确认A20是调节TBK1-STAT1-PD-L1轴的主要免疫检测点，可用于改善肺腺癌患者的ICB治疗。
　　癌细胞表达免疫调节因子，重塑肿瘤微环境(TME)，促进肿瘤免疫逃生，是癌症进展的标志。因此，打破肿瘤感应的免疫耐受的TME靶向治疗目前正在进行中。反转T细胞功能障碍的免疫检测点抑制剂的开发取得了重大进展，尤其是预后差的恶性肿瘤。对于肺癌患者来说，肺癌是癌症相关死亡的主要原因，免疫检测点阻挡(Icb)的批准从根本上改变了治疗方案。但只有约20%的非分层非细胞肺癌患者对程序细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序死亡配体1(PD-L1)的单一疗法有反应，预测个别患者的反应仍然具有挑战性。为了避免在昂贵的ICB治疗方案中暴露无毒性，有必要更好地理解改变TME的因素。
日本国立癌症研究中心东医院合作机构携康国际了解到，A20又称肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(TNFAIP3)，是一种有效的抗炎酶，是炎症动态平衡的重要守门人。在生物化学上，A20具有泛素编辑活性，其n端卵巢肿瘤结构域促进蛋白质泛素化，c端锌指模体具有E3连接酶活性。这些特性使A20能够去除重要的核因子、B(NF-粒B)信号成分中稳定的K63连接的多泛素链，促进K48连接的泛素化，K48连接的泛素化的目标是这些蛋白的蛋白酶分解。
除此之外，A20与NF-κB必需调节物(NEMO)和受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶1(RIP1)通过非酶方式与多泛素链相互结合，从而抑制NF-κB(IκB)激酶亚单位的磷酸化，这是规范的NF-κB激活所必需的。A20还针对干扰素信号，转化生长因子β诱导的smad蛋白的激活，并抑制凋亡和自噬，至少在某些类型的细胞中是这样。

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