BRAF突变型结直肠癌起源于无锯齿状病变

时间：2021-07-14 19:40

BRAF突变型结直肠癌的关键亚群起源于无锯齿状病变(SSLs)，以前称为无锯齿状腺瘤。随着结肠镜检查和诊断方法的改进，SSLS现在被认为是常见的病变。与老年人中比较常见的传统腺瘤不同，ssl在各个年龄段都有相同的表现，经常在30岁和40岁的个体中发现。无柄锯齿状病变(SSLs)在各个年龄段常见，但BRAF突变癌主要发生在老年人身上。年轻患者SSL中DNA甲基化异常并不常见。据日本国立癌症研究中心东医院合作机构携康国际了解，研究人员探讨了老化和DNA甲基化在SSL启动和进展中的作用。研究人员使用BRAF突变的诱导模式，将致癌BRAF、V637E等位基因定向重组为鼠肠。经过一段时间的衰老，BRAF突变被激活，然后对组织进行组织学、DNA甲基化和基因表现变化评价。

研究人员还研究了人类SSLS的DNA甲基化变化。老年肠道产生的ssl有明显更高的自发性肿瘤进展风险。这些发现为锯齿状结直肠癌发生的新概念模式提供了支持，Braf引导的肿瘤转化风险取决于年龄，可能与老化肠道积累的年龄有关的分子变化有关，包括DNA甲基化。这可能对以表观基因组为目标的监测和化学防控策略有意义。
　　但SSL引起的BRAF突变癌症发生的平均年龄大于传统腺瘤引起的BRAF野生癌症的平均年龄，很少发生在锯齿状息肉综合征以外的50岁以前。这个悖论表明SSL恶变的风险可能取决于患者的年龄和病变本身的特征。目前，SSL所表现的患者监测间隔是由常规腺瘤制定的标准引导的，与SSL相比，传统腺瘤具有非常不同的自然病史、形态学和分子特征。更好地了解SSLS进展的驱动因素，尤其是年龄的作用，可能有助于制定指导方针，为确诊SSLS的患者提供监控间隔信息。SSLS的独特特征是BRAF突变和广泛的DNA甲基化变化，被称为CpG岛甲基化表(CIMP)。这些广泛的甲基化变化有助于沉默的关键肿瘤抑制基因的恶性变化。包括SFRP家族基因、DNA修复基因等WNT信号通道的基因。大一半的ssl为CIMP阳性，伴随着不典型增殖的末期ssl为CIMP阳性，表明CIMP需要恶性肿瘤的进展。
　　突变BRAF和CIMP的致病作用和协同作用一直存在争议。在某种鼠模中，作者近日证实，在体内长期暴露在肠道BRAF突变中，会引导CIMP样本甲基化表形，在鼠锯齿状腺瘤发展前，最终会发生侵袭性癌症。在野生型肠道中，随着年龄的增长，许多与Braf突变相关的同一位置的DNA甲基化水平下降。由此可见，老年人的肠道可能为老年人BRAF癌基因突变后DNA甲基化的快速积累提供了必要的表观遗传环境。CIMP的特异性位置也证明了随着体外传代的增加在细胞系统和器官系统中积累。近日，研究人员证实，培养~12个月的类器官获得DNA甲基化改变，随之而来的是基因抑制，这与CIMP中产生的状况类似。但该研究仅限于两种有机化合物，目前还不清楚培养是否正确反映了体内发生的老化过程。
　　据日本国立癌症研究中心东医院合作机构携康国际了解，这种NA甲基化随着年龄的增长而累积，证明了DNA维持甲基化过程中的随机错误导致的表观遗传漂移。表观遗传漂移不是随机分布的，似乎对特定的cpg有亲和力。这使得表观遗传手表的发展成为可能，这种手表可以根据整个基因组中的cpg亚群的DNA甲基化状态，可靠地预测生物的年龄。表观遗传手表为生物衰老提供了一个模型，一个人的表观年龄与实际年龄的增长与疾病风险的增加和全因死亡率的整体增加有关。

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