妇产快报︱子痫前期的预测、预防与预后

时间：2017-09-04 10:12

　　子痫前期是指怀孕前血压正常的孕妇在妊娠20周以后出现高血压、蛋白尿。是妊娠期高血压疾病的五种状况之一，为妊娠期特发疾病，可影响机体各器官系统。发病率约占全部妊娠的3.9%。子痫前期患者是日后发生心脑血管疾病的高危人群，尤其是早发型和/或重度子痫前期患者，晚年发生高血压、缺血性心脏病、卒中、静脉血栓栓塞和相关疾病造成死亡的风险增加。再次妊娠子痫前期复发风险大。尽早预测子痫前期并进行预防，积极改善预后，提高生存率。

　　一、预测

　　1.预测指标

　　(1) 子宫动脉多普勒：基于子痫前期病因的胎盘浅着床、免疫适应不良学说，1983年Campbell等首次运用多普勒测定子宫胎盘血流。子宫动脉的阻力随着孕龄的增加而降低。在子痈前期的孕妇中，其子宫动脉血流的频谱呈高阻。对于子宫动脉的研究包括4种：①子宫动脉波形中的血流阻力的各项比值( RI，PI，收缩期/舒张期，舒张期/收缩期);②任何一侧动脉舒张期切迹的出现或消失;③双侧子宫动脉舒张期切迹的出现或消失;④子宫动脉的比值和舒张期切迹联合。孕12-16周运用子宫动脉多普勒预测子痫前期的研究比较少。Merja Vainio等对孕12-14周的120位高危孕妇行阴道子宫动脉多普勒超声检查，记录子宫动脉切迹的出现、RI、PI值等，结果发现双侧子宫动脉切迹在孕12-14周发生率为75%，24-26周为24. 4%，32-34周为12.2 %。而在未经过选择的人群中，子宫动脉切迹的出现率为55.5%。预测子痫前期，12-14周，其敏感度为91%，阳性预测值为23%，阴性预测值为97%。随着孕周增加，敏感度下降，阳性预测值也上升，阴性预测值下降，孕32-34周，其敏感度为36%，阳性预测值为40%，阴性预测值为89%。故可以在整个孕期对高危孕妇观察其子宫动脉切迹的出现与消失。如果切迹持续存在，则提示其有可能发生子痫前期。相反，若早期未发现子宫动脉切迹，则发生子痫前期的风险较小。相对于其他的血清学检测，子宫动脉预测子痫前期的临床应用价值更高，更具有实际意义。这项检查不会增加额外的费用，但是单一应用子宫动脉，其敏感度，预测值还不够高。故近几年，出现了很多关于子宫动脉与其他血清血因子联合预测子痫前期的研究，但结果还是差异很大。

　　(2) 胎盘功能标志物：1998年Clark等发现在子痫前期患者中PLGF的浓度与对照组相比要低。而sFlt-1的血清学浓度明显增高，并且与疾病的严重性相关。目前发现的VEGF受体有4种，包括FLT-1、KDR、FLT-4、NRP-1，而sFlt-1为FLT-1的可溶性形式，血循环中sFlt-1可与VEGF结合，从而拮抗VEGF的作用。关于妊娠期sFlt-1水平变化的文献报道较少，Levine等研究表明，早孕及中孕期妇女血清sFlt-1水平保持恒定，至妊娠33-36周后开始升高，增加约145ng/L，直至分娩。子痫前期患者血清sFlt-1水平明显高于正常晚期妊娠，而重度子痫前期患者sFlt-1水平则明显高于轻度患者。子痫前期患者sFlt-1升高的同时，VEGF明显减低，推测sFlt-1可能通过降低血清VEGF水平，导致sFlt-1/VEGF失衡，参与子痫前期的病情发展。胎盘生长因子丰富表达于胎盘，主要由滋养细胞和血管内皮细胞分泌，其特异性结合的受体位于血管内皮细胞和滋养细胞，这些特点使PLGF对滋养细胞功能和胎盘血管生长有一定的调节作用。在正常妊娠时，母体血清PLGF蛋白在孕5-15周呈低水平表达，孕15-26周血清PLGF水平急剧上升，到孕26-30周左右，血清PLGF水平达顶峰，31周后显著下降。文献报道，子痫前期患者外周血PLGF水平显著低于同孕龄正常妊娠，而且PLGF水平在一定程度上反映了病情的轻重。推测PLGF合成与分泌受抑制将影响到滋养细胞的分化和增殖，限制了滋养细胞的浸润能力，造成滋养细胞侵人缺陷，使胎盘浅着床，胎盘绒毛缺血缺氧。而缺氧可下调PLGF表达，两者之间形成恶性循环，参与子痫前期的发生。PLGF的表达改变与胎盘微血管密度( MVD)呈正相关，提示PLGF促进胎盘血管形成。子痫前期患者PLGF表达下降，造成胎盘血管数目减少，面积下降，血管通透性下降，母儿间营养物质交换障碍，出现慢性胎儿窘迫、胎儿生长受限、死胎、死产和新生儿死亡。此外，胎盘血管病变导致胎盘血流灌注不足，加重血管内膜的损害，出现血管舒缩因子失衡，引起全身小动脉痉挛，导致患者发生全身脏器功能损伤。

　　在一项子痫前期的预防实验中，每个月测定总sFlt-1及游离的VEGF和PLGF，证实在最后发病的患者中，早期就可以显著的检测到这三个因子的变化。这些变化可以在子痫前期发作的前5周检测。低水平的PLGF在孕早期可检测。2004年，Thadhani等人进行了一项前瞻性巢式队列研究，测定孕12周前的sFlt-1与PLGF，子痫前期患者的PLGF水平明显降低，而sFlt-1浓度改变无明显差异，但在进行多变量分析矫正之后，子痫前期患者sFlt-1水平比对照组要高3.7倍。这些研究结果提示我们，这些因子也许在早期可以预测子痫前期。

　　此外，PAPP-A被认为与人类的胎盘灌注有关。在子痫前期患者中，其孕早期PAPP-A的浓度有显著的降低。但在子痫前期发作后，其浓度会下降。在孕11-13+6周，PAPP-A对子痫前期的敏感度为26%，加上22-24周中期子宫动脉PI，其敏感度达76%。

　　(3) 尿酸：高尿酸血症是子痫前期的一个特点，子痫前期患者肾小球滤过率下降可导致尿酸清除率降低，尿酸测定值通常被认为可预测子痈前期的发生和反映病情的严重性。

　　(4) 纤维连接蛋白：细胞纤维连接蛋白(fibronectin)最重要的功能是在胚胎形成和创伤愈合时的组织重铸。有研究发现，将发生子痫前期的孕妇，血中细胞纤维连接蛋白浓度较正常孕妇明显升高，在孕25周前，血浆细胞纤维连接蛋白预测子痫前期发病的敏感性大于50%，特异性72%-90%。故有一定的临床应用前景。

　　(5) 凝血激活：子痫前期患者存在着血栓形成倾向，可表现为血小板减少、高凝状态纤溶亢进。在子痫前期发生前，可以出现血小板体积增大。子痫前期患者血中纤溶酶原激活抑制物-1( PAI-1)和抑制素A在孕25周前即明显升高，而孕30周后PAI-2明显下降，PAI-1/PAI-2比值明显升高，PAI-1与抑制素Al或可帮助早期诊断子痫前期。

　　(6) 氧化应激标志物和促炎性细胞因子：子痫前期患者体内过氧化底物和过氧化物增加，抗氧化物减少，进而产生氧化应激造成血管内皮损伤，氧化应激标志物可能预测子痫前期的发生。子痫前期患者铁、甘油三酯、低密度脂蛋白、游离脂肪酸、同型半胱氨酸等过氧化底物，以及脂质、蛋白质等过氧化物明显增加，而抗坏血酸、维生素E、类胡萝卜素等抗氧化物显著减少。非对称性二甲基精氨酸( ADMA)在孕23-25周子痫前期患者中升高明显;炎性介质激活损伤内皮细胞，包括多种细胞因子，如TNF和白介素等，均与子痫前期发病有关。

　　(7) 胎儿DNA：Levine等研究发现，在妊娠中期母血游离胎儿，DNA代表了胎盘梗死和凋亡，可以预测子痫前期的发生。

　　2.预测指标的选择

　　一个理想的预测指标，必须参与子痫前期的病理改变，能在临床症状出现之前以简单、方便、价格适宜的特点检出，且需要较高的敏感度与特异度。若是能反映疾病的严重程度，且在正常孕妇中无法检出或仅仅是低表达则更是理想。但目前尚无一个有效的因子能单独预测子痫前期，并具有实际临床应用的价值。一是由于阳性预测值太低，没有预测价值;二是预测的时间太晚，已经无力改变妊娠结局。由此研究基础上出现了一批联合预测试验，并将预测试验提早到孕中期的早期，甚至是孕早期。研究结果争议的多，一致的少。主要是缺乏大样本随机对照研究，对这些因子进行系统研究。所以这些预测试验至今还没有广泛用于临床实践中。

　　二、预防

　　1.预防措施

　　(1) 饮食营养：研究提示，高血压疾病在不同地区的人群与钠盐平均摄入量显著相关，无论是妊娠期高血压疾病还是原发性高血压者，摄入盐越多，血压水平和患病率越高。在同一地区对盐敏感人群摄入盐过多更易导致血压升高。WHO推荐每日食盐摄入量为5g。学者们曾经建议，限制食盐摄入量以预防子痫前期-子痫，但研究结果并未发现其有效性。2005年，发表在Cochrane数据库的Meta分析也表明，到目前为止，并没有足够证据证明限制食盐能降低子痫前期的发病。但对于慢性高血压或高血压家族病史者，适当限盐，每日食盐量应为3-5g。

　　补钙是否能预防子痫前期-子痫尚有争议，最早由Belizan等于1980年报道低钙饮食的孕妇发生子痫前期的危险增加，随后多项研究显示，妊娠期补钙可降低血压并预防子痫前期的发生。2006年发表的一项WHO关于低钙摄入人群中补充钙剂的研究，结果显示，补充钙剂虽不能降低子前期的发病率，但是可以降低子痫前期患者严重并发症的发生率，如子痫、严重高血压，胎儿或新生儿死亡等。最近又发表了关于补钙与子痫前期的Meta分析研究，结果表明，补充钙剂可有效降低妊娠期高血压疾病、子痫前期的发生;并且患病高危人群和基础钙摄入量低的人群获益最大。

　　鱼油中富含ω-3脂肪酸，许多观察性研究发现，补充鱼油可降低妊娠期高血压疾病及子痫前期的发生，但在前瞻性的随机对照研究中却未能得到证实。

　　(2) 小剂量阿司匹林：在20世纪80年代，Wallenberg首先提出小剂量阿司匹林可以有效预防子痫前期后，各国学者相继发表了许多相关研究，都得出了类似的结果，小剂量阿司匹林预防子痫前期的剂量一般为50-150mg。近年来的研究结果又出现了分歧，几项随机双盲的大样本对照研究都显示小剂量阿司匹林未能明显减低子痫前期的发生率。但也有结果显示，孕期小剂量阿司匹林可以在较轻程度上降低子痫前期、34周前的早产及胎儿新生儿死亡、小于胎龄儿、孕产妇死亡等不良妊娠结局的发生率。故目前小剂量阿司匹林能够预防子痫前期-子痫的结论并不明确，但对于有易栓症的初产妇或有易栓症病史准备妊娠的妇女以及抗心磷脂抗体综合征者、子痫前期史尤其是早发型重度子痫前期史，应该在孕前或孕早期即开始低剂量使用。

　　(3) 抗氧化剂：氧化应激在子痫前期-子痫的发病机制中起着重要作用，患者血液中的抗氧化活性显著降低。近年来许多试验研究通过补充外源性抗氧化剂，如维生素C、维生素E，来预防子痫前期-子痫，但研究结果不一致。虽然对于抗氧化剂能否预防妊娠期高血压疾病并不确定，但对不喜食新鲜蔬果的孕妇，补充维生素C仍积极可行。

　　(4) 运动：有研究显示，比较妊娠期活动情况，发现运动量较大的妇女，患子痫前期的风险较不活动或活动量极少的妇女降低78%，体育运动可降低子痫前期-子痫的发生率。当由于样本量小，不足以据其得出确切定论。

　　2.预防方法在临床的应用价值

　　各种预防措施的临床研究结果存在差异，这些差异可能来自于研究对象的异质性及其病因和发病机制的差异。子痫前期-子痫的病因和发病机制复杂，不同的预防方法应用在不同发病原因的人群间效果不可能不存在差异，可见只有针对不同高危因素和不同类别个体，采用个体化的预防方法，即基于患者异质基础的方法是探索有效预防之路。

　　3.预防措施中被忽略的部分

　　在实际临床工作中，要做到有效识别高危人群，并有针对性地应用不同预防方法，一方面需要加强临床医师对子痫前期-子痫多种相关发病因素的认识以及临床警示信息的识别;另一方面需要对孕妇加强相关知识的教育强化，使孕妇能够自我识别、自我监测自身高危因素，并主动寻求相关专业知识和专业指导。近年，英美国家子痫前期-子痫发病率的降低，归因于对其临床指导方针的不断修订和特殊监管系统的建立，教育的普及和强化。这些方面也是不容我们忽视的预防重要环节。

　　三、预后

　　根据NHBPEP的诊断标准，妊娠期高血压疾病在产后12周内可恢复正常，若血压升高时间超过此限，则被认为是慢性高血压。2007年Magpie试验报道，在产后26月的中位随访时间内，20%(n= 3375)子痫前期产妇发展成慢性高血压。目前已有确切证据证实，前次妊娠患有子痫前期的妇女，远期罹患心脑血管疾病的风险明显增加。

　　1.再次妊娠风险

　　一般而言，前次妊娠子痫前期发病时间越早，再次妊娠复发的可能性越大。有研究表明，孕30周前确诊为子痫前期的患者，再次妊娠时，复发率近40%。而2006年Hjartardottir等报道的类似复发率高达70%，尽管其中大部分患者为妊娠期高血压，5%为子痫前期，16%合并慢性高血压。对于晚孕期确诊子痫前期患者，再次妊娠复发子痫前期的风险同样上升。荷兰一项针对535000名晚孕期诊断为子痫前期的初产妇随访发现，相较正常产妇，其再次妊娠发生子痫前期的风险增加2倍( 25%vs. 14%)。初次妊娠合并HELLP综合征者，再次妊娠时，依旧面临5%-26%的复发风险。即使再次妊娠时未复发，但是子痫前期、早产、FGR、胎盘早剥等风险仍增加。此外，早发型重度子痫前期产妇存在潜在的血栓形成倾向，这一异常往往会影响再次妊娠结局，首次妊娠同时合并子痫前期和血栓形成倾向，子痫前期复发风险增高。

　　故对于子痫前期产妇需再次妊娠者，孕前咨询时应告知相应风险，适当预防;孕期加强母儿监护，积极处理并发症。

　　2.远期预后

　　(1) 心脑血管、代谢系统并发症：无论孕妇合并何种类型的妊娠期高血压疾病，远期罹患心脑血管疾病的发病率均上升。2007年，Bellamy等通过Meta分析，证实孕期并发子痫前期者，远期高血压、糖尿病、静脉血栓栓塞、卒中等疾病发病率增加。一项基于780000名产妇15年的随访研究结果显示，孕期合并妊娠期高血压者，远期慢性高血压发病率增加5.2倍;合并轻度子痫前期，其发病率增加3.5倍;合并重度子痫前期者，发病率增加6.4倍。值得一提的是，远期罹患糖尿病的风险也增加3.5倍。

　　(2) 肾脏并发症：有研究显示，子痫前期患者远期发生肾衰竭的风险较正常人群高出4倍，该值在再次妊娠复发子痫前期人群中更高。15%-20%子痫前期妇女肾穿刺活检可发现慢性肾脏疾病。

　　(3) 中枢神经系统并发症：以往的观点认为子痫抽搐并不会产生远期后遗症。但近来观念有所更新，研究表明，子痫抽搐妇女似乎更易发生脑白质病变，并且可能出现认知障碍，但两者的相关性有待进一步研究。

　　文章选自：《中华妇产科学》第3版上册

携康国际是中国最早从事海外医疗行业的公司之一，也是为国内患者提供出国看病、国际远程会诊、国内外早癌高端筛查体检、心脏疾病治疗等全方位信息咨询与服务的权威机构。八年来，携康国际已经帮助上千名患者实现“健康之旅”，合作先进的国外医疗资源：德国慕尼黑质子中心；日本国立癌症中心、德洲会医院集团、福冈山王医院、藤田保健卫生大学医院；美国麻省总医院、丹娜法伯癌症研究院、西达赛奈医疗中心；法国居里研究所等，并且提供快捷的国外专家预约、医院预约、辅助办理出国手续、医学资料收集和翻译以及海外治疗陪同翻译等所需的全程服务。

携康国际将以更专业的态度为中国患者带来贴心服务。
出国诊疗和体检官方电话：400-067-0509。