阿司匹林预防子痫前期的相关问题

时间：2017-08-30 16:55

　　导读：子痫前期是严重威胁母胎安全的常见产科疾病，降低其发病率具有重要意义。近年研究表明，阿司匹林作用于血小板环氧化酶1(cyclooxygenase1，COX1)等多个子痫前期发病的关键靶点，从而在预防疾病发生中发挥重要作用。掌握阿司匹林预防子痫前期的应用指征及时机，排除应用禁忌证后合理用药，可有效降低子痫前期的发病率，或减缓其病情严重程度。

　　子痫前期是导致孕产妇和围产儿死亡的主要原因。如何降低子痫前期发病率，是产科亟待解决的问题。过去二三十年间，使用小剂量阿司匹林预防子痫前期一直是重要的研究方向，并取得了一批有价值的研究成果，2013年美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)和2015年中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组推出的临床指南均推荐使用小剂量阿司匹林预防子痫前期。本文综述相关文献，对阿司匹林及其抗凝机制、阿司匹林抵抗、阿司匹林预防子痫前期的机制和妊娠期服用阿司匹林的安全性等问题进行分析和评述。

　　1.阿司匹林预防子痫前期的指南推荐

　　早在2011年英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)便开始关注阿司匹林在子痫前期预防中的作用，在其指南中推荐具有子痫前期发病高危因素的孕妇，从妊娠 12 周开始至分娩期间每日服用阿司匹林75 mg/d，随后2013年美国ACOG发布指南推荐，早发型子痫前期且34周前早产病史者或1次以上子痫前期病史者，应于妊娠第一阶段晚期开始每日服用60～80 mg的低剂量阿司匹林。超过30000例随机对照研究的Meta分析显示，服用低剂量阿司匹林是安全的，并不增加出血或胎盘早剥的风险。因此，妊娠早期服用低剂量阿司匹林预防子痫前期是ACOG指南惟一推荐的措施。2015年中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组推荐对存在子痫前期复发风险，如存在子痫前期史(尤其是较早发生子痫前期史或重度子痫前期史)，有胎盘疾病史如胎儿生长受限、胎盘早剥病史，存在肾脏疾病及高凝状况等子痫前期高危因素者，可以在妊娠早中期(妊娠12～16周)开始服用小剂量阿司匹林(50～100 mg)，可维持到孕28周。

　　有关阿司匹林预防子痫前期，并不是对所有的孕妇都有效。有证据表明，对于有子痫前期高危因素的孕妇来说，早期使用阿司匹林有预防作用，而对于低风险的孕妇则没有太大意义。适合使用阿司匹林的子痫前期高危因素包括抗磷脂抗体综合征、既往子痫前期病史、既往胎盘早剥病史、慢性高血压、糖尿病合并妊娠、辅助生殖技术、多胎妊娠和孕前BMI≥30等。

　　2.阿司匹林及其抗凝机制

　　1971年，Vale、Samuelson和Bergstrom因阐明阿司匹林作用机制而被授予诺贝尔奖，并从此拉开了阿司匹林抗血小板作用的临床研究序幕。虽然阿司匹林最初仅被用于解热镇痛，但其抗血小板作用被广泛地应用于临床，目前全球每年超过5000万人使用40 000吨阿司匹林预防心血管疾病。

　　阿司匹林(乙酰水杨酸)是一种弱酸，乙酰水杨酸通过水杨酸的酯化产生。乙酰水杨酸主要药理靶点是血小板环氧化酶(COX)，产生介导疼痛的前列腺素诱导血小板活化。COX包括三种亚型：COX1、COX2、COX3。乙酰水杨酸选择性地乙酰化丝氨酸残基(Ser529)，改变酶结构和预防花生四烯酸与Tyr385催化位点的结合。低剂量阿司匹林对COX1的抑制是快速而饱和的，40 min内达到血浆峰值浓度。

　　3.阿司匹林预防子痫前期的机制

　　子痫前期起源于胎盘，由滋养细胞侵入不足开始，以母体广泛内皮功能失调为终点，是一种母体血管内皮损伤性疾病。子痫前期滋养细胞浸入子宫肌层不良，导致螺旋小动脉重铸数量明显减少，并且重铸的深度仅限于蜕膜层，不能深达子宫肌层，致使胎盘浅着床、子宫胎盘血流灌注不足、胎盘缺血缺氧及氧化应激，导致大量炎性因子释放入循环，包括可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt1)、可溶性内皮素(sEng)、促炎细胞因子、滋养细胞碎片、活性氧、生长因子和血管生成因子等，这些炎性因子最终导致母体广泛的内皮细胞功能障碍。内皮功能障碍导致内皮素和血栓素分泌失衡，引发广泛的血管收缩，致使系统性高血压，多器官灌注减少，由此引发多脏器功能受损，出现高血压、蛋白尿、凝血功能障碍、肝肾功能异常、胎儿生长受限(FGR)、HELLP综合征、肺水肿等临床表现。

　　从理论上讲，sFlt1水平升高在子痫前期发病中至关重要，而低剂量阿司匹林又可以预防子痫前期。那么，阿司匹林对sFLT1水平的升高是否有抑制作用?阿司匹林又是通过什么途径抑制sFLT1水平的升高?为此，Li等通过收集正常孕妇和子痫前期孕妇的胎盘组织，培养原代滋养细胞(CTBs)，分别采用阿司匹林、sc-560、COX1抑制剂、COX2抑制剂处理。研究sFLT1、FLT1、COX1和COX2的表达情况，并研究阿司匹林对HEK293细胞株和HTR-8/SVNeo细胞株中sFlt1表达的影响。他们的研究发现，子痫前期胎盘组织的sFLT1表达与对照组胎盘相比显著增加，当CTBs暴露于2% O2环境下，sFLT1的表达和释放增加。3～12 mg浓度的阿司匹林可以降低CTBs的sFLT1表达和释放，阿司匹林还可以抑制HTR-8/SVNeo和HEK293细胞株的sFlt1表达，sc-560抑制sFLT1表达和从CTBs的释放。阿司匹林和sc-560抑制缺氧诱导的FLT1 mRNA表达，并抑制CTBs的COX1 mRNA表达。这些研究结果提示，子痫前期胎盘和暴露于缺氧的CTBs的sFLT1的表达增加，阿司匹林抑制CTBs和HTR-8/SVNeo中的sFLT1产生，阿司匹林剂量依赖性地抑制sFlt1产生，阿司匹林通过抑制COX1从而实现对sFLT1的抑制作用。 该研究对低剂量阿司匹林预防子痫前期的作用给出了合理的解释。

　　4.阿司匹林抵抗

　　最近，“阿司匹林抵抗”的概念被引入阿司匹林预防子痫前期的研究。有研究表明，分别有30%、10%、5%的孕妇服用81、121、162 mg剂量的阿司匹林出现抵抗现象。此外，回顾性队列研究显示，当阿司匹林剂量从81增加到162 mg，与继续用81 mg的研究对象相比，重度子痫前期的发生率明显降低。因此，低剂量阿司匹林预防早产子痫前期的有效剂量是160 mg而不是80 mg。至关重要的是，在确定是否存在阿司匹林抵抗之前，首先应区分对阿司匹林反应欠佳，还是未遵医嘱规范的用药。患者可能因为多种原因没有充分接受阿司匹林治疗，包括总剂量的问题，不适当的给药间隔问题，还有剂型的问题，肠溶阿司匹林抑制血小板活化功能欠佳。客观评价阿司匹林抵抗，应开展血小板对阿司匹林反应的检测，而这种检测应基于从母体血液或尿液中检测阿司匹林代谢物。个体间对阿司匹林的反应差异受遗传因素的影响。Beitelshees等采用全基因组关联研究(GWAS)显示，与血小板功能有关的基因位点包括PEAR1、SHH、MRVII、ADRA2A和GP6。药物基因组学为阿司匹林抵抗提供了一个有价值的研究方法。

　　5.低剂量阿司匹林的安全性问题

　　阿司匹林，如同任何妊娠期使用的药物一样，必须格外重视对母胎潜在的风险。事实上，孕早期使用低剂量阿司匹林的安全性已被大型队列和病例对照研究所被证实，该药物并不增加胎儿心脏或其他脏器发育异常的风险。病例对照研究显示，孕晚期每日服用60～150 mg阿司匹林并没有导致产前胎儿动脉导管闭合。超过26000例孕妇的荟萃分析分析也显示，相对于安慰剂，低剂量(80～150 mg)阿司匹林并没有增加新生儿颅内出血或其他出血。对母亲而言，约10%的孕妇服用低剂阿司匹林后出现胃肠道症状，然而，没有证据表明母亲会增加任何类型的出血。同样，有证据表明，妊娠16周前服用低剂量阿司匹林不会增加胎盘剥离的风险(RR0.62，95%CI 0.08～5.03)。

　　综上所述，有关阿司匹林预防子痫前期，有几个问题是可以明确的：(1)阿司匹林对预防高危人群患发子痫前期是有效的。(2)每日服用低剂量阿司匹林对母胎是安全的。(3)部分孕妇存在“阿司匹林抵抗”现象，但应首先排除用药剂量和遵医嘱依从性问题。(4)阿司匹林剂量依赖性抑制sFlt1产生，阿司匹林通过抑制COX1从而降低sFLT1水平。欧洲目前正在进行一项最大规模、双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究，截止2016年4月，已招募26670例女性入组实验组，1760例女性入组对照组。该研究旨在确定对妊娠11～13周孕妇服用低剂量阿司匹林是否可以降低子痫前期发病率和疾病严重程度。相信不久的将来，会为我们带来更客观、更有价值的临床证据。

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