综述 | 阴道菌群在妇科肿瘤中的作用

时间：2017-08-30 13:39

　　共生菌是影响机体健康及疾病发病的主要因素之一，阴道菌群稳态对预防外阴阴道感染具有重要作用。以往胃肠道菌群研究显示，共生菌能促进或抑制癌变。虽然阴道菌群数量较少，但可能对免疫调节和肿瘤发生发挥与胃肠道菌群相似的作用，与妇科肿瘤具有潜在联系。本文综述了阴道菌群在女性的健康与疾病中的作用，尤其在妇科肿瘤方面;并探讨了未来利用益生菌治疗妇科肿瘤的潜在可能性。指出阴道菌群改变将影响妇科肿瘤的发生风险，乳酸杆菌占主导地位的正常阴道菌群可能具有保护和治疗效应。

　　阴道菌群

　　阴道菌群结构多样，个体体内通常含20-140种细菌，具有显著的个体和时间差异。通常根据主导菌种(常为乳酸杆菌)对菌群形态进行分类。卷曲乳酸杆菌(Lactobacillus crispatus)和惰性乳酸杆菌(Lactobacillusiners)主导最常见，加氏乳酸杆菌(Lactobacillus gasseri)和詹氏乳酸杆菌(Lactobacillusjensenii)偶尔也占主导。这些乳酸杆菌主导的阴道菌群通常pH<4.5，抑制其他细菌生存。更高pH的菌群通常由厌氧菌主导，菌种结构更丰富。此外，还发现了两种分别由阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)A和C亚型主导的正常形态。菌群类型相对稳定，也偶有波动。

　　阴道菌群改变通过调节机体免疫状态或促进病原菌增殖，参与众多疾病的发病机制。正常阴道菌群能预防阴道感染和炎症反应。若菌群失调，细菌性阴道病和念珠菌性外阴阴道炎的发病风险显著增加，且菌群结构多样性增加、乳酸杆菌数量减少与较高的炎症性疾病发病率有关。阴道菌群也影响其他感染性疾病。如宫颈炎发病与Mageeibacillus indolicus菌相关，无宫颈炎女性阴道詹氏乳酸杆菌丰度更高。高丰度乳酸杆菌能降低HIV感染风险。此外，阴道菌群与早产具有相关性，高丰度乳酸杆菌能降低早产发生风险。因此，乳酸杆菌具有保护作用，其丰度失衡通过影响机体免疫应答和炎症反应，参与多种生理病理过程。

　　阴道菌群对妇科肿瘤的影响

　　阴道菌群与妇科肿瘤的关系尚未完全阐明。目前已知HPV某些菌株能显著增加宫颈癌风险。HPV感染女性阴道菌群多样性增加，尤其加氏乳酸杆菌和阴道加德纳菌丰度增加。且乳酸杆菌丰度低、菌群多样性高的人群HPV感染率更高。梭菌属(Fusobacteria)，包括纤毛菌属(Sneathia)，与HPV感染最为相关。机体最终清除HPV，还是发生HPV相关恶性转化，也取决于阴道菌群结构。

　　阴道菌群与妇科肿瘤也具有直接联系。阴道内多种菌群失调均与宫颈上皮内瘤变(CIN)发生密切相关，包括阴道阿托波氏菌(Atopobium vaginae)、阴道加德纳菌和梭杆菌等。且阴道菌群受到饮食结构影响，具有偏西式饮食习惯的女性(吃鱼和蔬菜较少)CIN患病率较高。阴道菌群除对宫颈癌的作用外，还通过预防肿瘤相关慢性感染等机制影响肿瘤发病风险。阴道菌群和细菌性阴道病及盆腔炎症有关，可能作为子宫内膜癌的间接危险因素。卵巢癌发病可能同样受到阴道菌群的间接调控，通过局部炎症反应或免疫监视。研究显示，卵巢和输卵管拥有特殊菌群，上皮性卵巢癌患者与健康女性上生殖道菌群组成不同。此外，子宫菌群组成与子宫内膜癌发病相关。阴道阿托波氏菌和卟啉单胞菌(Porphyromonas)也参与妇科恶性肿瘤发生。

　　益生菌的临床研究

　　益生菌能维持或重建正常菌群结构，成为治疗新策略。口服益生菌制剂广泛应用于治疗旅行者腹泻、肠胃炎、炎症性肠病和肠易激综合征等胃肠疾病。同时，也成功应用于肿瘤辅助治疗，能恢复及预防抗生素或放疗引起的菌群失调。阴道益生菌制剂对预防及治疗阴道菌群失调有效，阴道乳酸杆菌益生菌制剂已经被成功应用于细菌性阴道病的防治，并能降低复发率。此外，阴道益生菌制剂防治细菌性阴道病能降低早产风险。

　　益生菌在预治肿瘤方面也发挥直接作用。规律口服益生菌能降低胃肠道肿瘤的发生风险。阴道益生菌制剂能降低HPV感染并促进HPV清除。益生菌可以通过调节肿瘤微环境发挥治疗作用。动物实验提示，CpG寡核苷酸免疫疗法或铂类化学治疗对正常肠道菌群小鼠具有更显著的抗癌效果。多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)和脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)定植是CTLA-4免疫疗法成功的必要条件。该疗法对妇科肿瘤的潜在价值正处于研究阶段，阴道菌群结构将同样影响其疗效。益生菌还能降低肠道Th17炎症反应水平、增加抗炎Treg细胞，阻止小鼠肉瘤发生发展。与肠道益生菌预防胃肠肿瘤相似，阴道益生菌能通过增强免疫监视、刺激Treg细胞等潜在机制降低妇科肿瘤的发生风险。另外，也可将益生菌直接注射到肿瘤中，调节微环境。体外研究已证实益生菌能促进肿瘤细胞凋亡或诱导树突状细胞和Treg细胞产生抗炎细胞因子。

　　总结与展望

　　微生物群落在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。胃肠道菌群通过免疫系统异常调节参与调控肿瘤进程。菌群稳态通过Treg细胞减轻炎症反应、激活免疫监视发挥抗癌作用。阴道菌群与阴道炎和HPV感染密切相关，并对妇科肿瘤发生有重要影响。益生菌能调节阴道菌群并发挥抗炎作用，有望成为妇科肿瘤新的预防策略和治疗手段。未来关于微生物群落与炎症和肿瘤的研究一定能够获得在健康与疾病方面的既独特又有趣的见解。

　　参考文献：Champer M, Wong A M, Champer J, et al. The role of the vaginal microbiome in gynecological cancer: a review.[J]. Bjog An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2017.

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