出国看病 抑制TCF3表达促进子宫内膜癌细胞增殖

时间：2021-06-30 19:14

子宫内膜癌(EC)是世界上最常见的妇科恶性肿瘤。据估计，2019年美国新增病例超过61880例，死亡人数接近12160人。据出国看病服务机构携康国际了解，由于其侵袭性特点，重症子宫内膜癌(EC)复发率高，死亡率高，5年生存率低，小于30%。目前，所有子宫内膜癌(EC)的标准治疗方法是辅助治疗(化疗和/或放疗等)。根据术后分级和肿瘤分期。然而，到目前为止，对EC患者的化疗选择是有限的。FDA批准的ECs靶向治疗包括激素干预(激素依赖性内膜ECs)、免疫锅抑制剂、Pimmab，以及最近针对特定类别的晚期ECs联合使用的pimmab和lenvatinib。鉴于对子宫内膜癌(EC)靶向治疗的选择有限，迫切需要对子宫内膜癌(EC)的治疗进行改进和改进。　　

然而，子宫内膜癌(EC)进展的分子机制在很大程度上仍不清楚，目前子宫内膜癌(EC)患者的化疗选择非常有限。在本研究中，作者发现患者子宫内膜癌(EC)样本中组蛋白甲基转移酶EZH2和DNA甲基转移酶DNMT3B均上调，并通过细胞活力、细胞周期、集落形成等实验证明，促进EC细胞增殖。在体外和体内，作者发现EZH2通过表观遗传学抑制CCKN1A的直接转录激活因子TCF3(p21WAF1/Cip1)来促进子宫内膜癌(EC)细胞增殖。此外，作者发现DNMT3B可特异性甲基化TCF3启动子，抑制TCF3表达，促进EC细胞增殖，而不依赖于EZH2。重要的是，EZH2或DNMT3B在子宫内膜癌(EC)患者中的表达升高与TCF3和p21的表达呈负相关，并与较短的总生存率相关。联合治疗与GSK1265-Aza-2d智慧协同抑制甲基转移酶活性种能阻碍DNMT3BEZH2和导致深刻的块EC细胞增殖以及子宫内膜癌(EC)肿瘤恶化在细胞line-derived异种移植(CDX)和patient-derived异种移植(PDX)小鼠模型。这些结果表明，在子宫内膜癌(EC)中，TCF3作为EZH2和DNMT3B的表观基因沉默的肿瘤抑制因子，支持了靶向EZH2/DNMT3B/TCF3/p21轴可能是一种新的、有效的治疗策略的观点。
　　越来越多的证据表明，包括异常DNA甲基化和组蛋白修饰在内的表观遗传改变在EC的发生和发展中起着关键作用。到目前为止，DNA启动子高甲基化可能有助于癌变，已经在子宫内膜癌的几个靶基因中被发现，包括hMLH1, p53, PTEN。另一方面，zeste同源物2增强子(enhancer of zeste homolog 2, EZH2)引发的组蛋白H3赖氨酸27的三甲基化(H3K27me3)与子宫内膜癌(EC)进展有关，EZH2是多簇抑制复合物2 (polycomb repression complex 2, PRC2)的重要组成部分，介导基因沉默。然而，虽然EZH2和DNMT3B在EC组织中表达增加，但EZH2和DNMT3B在EC组织中恶性转化和细胞增殖的作用及其分子机制仍不清楚。
　　出国看病服务机构携康国际了解到，研究人员发现，EZH 2和Dnmt3b在体内和体外通过表观遗传抑制抑制CCKN1A转录激活因子TCF 3(p21WAF1/Cip 1)，从而促进EC细胞的增殖。作者证实，GSK 126和5/Aza≥2-脱氧胞苷联合抑制EZH 2和Dnmt3b甲基转移酶活性可以共同抑制EC细胞的增殖和EC肿瘤的进展，这些结果有助于为子宫内膜癌(EC)的治疗提供一种新的有效的治疗策略。

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