科学家发现V-ATPase与前列腺癌的关系

时间：2021-05-29 20:53

临床上，大多数晚期前列腺癌患者随后会发展成侵袭性去势抵抗前列腺癌(CRPC)表型，通常与剪接变异体或突变体ar的表达有关。尽管目前的证据表明，空泡ATP酶(V-ATP酶)是多蛋白复合物，催化质子跨细胞膜和质膜转运，并能影响野生型ar的功能，V-ATPase抑制对变异体AR功能的影响尚不清楚。

出国看病服务机构携康国际了解到，最近，bradleigh-Whitton教授和他的研究小组进行了V-ATPase与前列腺癌关系的实验。结果表明，V-ATPase失衡通过影响AR功能与激素反应性前列腺癌和CRPC直接相关。特别是V-ATPase抑制可降低ar信号转导，这与突变ar的表达无关。
　　2018年，128万男性被诊断为前列腺癌，35.9万人死亡。最初，前列腺癌细胞的生长依赖于雄激素受体(AR)的激活。因此，大多数晚期患者采用永久性雄激素剥夺疗法(ADT)来限制癌细胞的生长。然而，从激素敏感型前列腺癌(HSPC)也可能发展成更具攻击性的去势抵抗型前列腺癌(CRPC)表型。但CRPC预后极差，中位生存期约2年。CRPC的预后部分是由于ar自身的适应性改变引起的持续性ar信号。
　　目前有限的数据表明V-ATPase在前列腺癌中有可能发挥一定的作用，特别是在AR调节方面。V-ATPase的表达与前列腺癌细胞的侵袭性和转移潜能相关，V-ATPase调节蛋白如LASS2/TMSG1和PEDF可以通过调节V-ATPase活性来影响肿瘤细胞的生长和侵袭。HSPC (LNCaP)和CRPC (C4-2B)细胞系中V-ATPase的化学抑制降低了两种细胞系的体外侵袭能力。V-ATPase抑制导致PSA重新定位溶酶体样胞内囊泡。此外，LNCaP和LAPC4细胞中V-ATPase的抑制同时耗尽了AR蛋白和mRNA。
　　以上研究结论支持了在前列腺癌中AR和V-ATPase功能之间的潜在联系。该实验正是来探索这种相互作用，包括与临床向CRPC过渡相关的AR形式的改变。
　　研究人员首先测定了HSPC LNCaP细胞系、HEK-293和雄激素不敏感22Rv1细胞系中V-ATPase抑制剂baff - a1和con-A的非细胞毒性浓度。然后使用不表达AR的HEK-293细胞系，测量V-ATPase抑制对野生型AR (AR- wt) transactivation的影响。用ARE报告质粒、AR- wt表达质粒和Renilla转染质粒转染HEK-293细胞。在1 nmol/L DHT和不同浓度的V-ATPase抑制剂baf- a1或con-A暴露24小时后，通过发光定量检测ARE基因激活水平，再对其表达蛋白质进行印迹分析。
　　与以往的研究一致，baf-a1和Con-A的浓度显著降低ar-wt的活性，在蛋白水平上，V-ATP酶的抑制也降低了ar的表达，这与先前在LNCaP和lapc4 HSPC细胞中的数据一致，值得注意的是，尽管AR蛋白表达的降低是一个一致的发现，但我们发现抑制V-ATP酶对PSA蛋白表达有不同的影响。当V-ATPase抑制与AR拮抗相结合时，AR下游转录物和AR蛋白的表达显著降低。
　　据出国看病服务机构携康国际了解，研究人员已经证明V-ATPase抑制降低了AR-v7、AR-q641x和AR-f877l的激活。此外，V-ATPase抑制导致表达诱导型f877l/t878a双突变体的22Rv1细胞和LNCaP细胞AR蛋白表达降低。总之，这些数据加强了V-ATPase与AR信号转导之间联系的证据。
　　总之，V-ATPase抑制可以减少前列腺癌细胞中AR信号转导。最重要的是，这是第一次AR形式延伸到点突变和剪接变异体临床上与转化为CRPC相关。提示V-ATPase可作为克服CRPC患者ar异常的信号通路，包括不符合临床需要的患者。

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