质子治疗儿童中枢神经系统肿瘤需要进一步研究验证吗？(一)：临床
时间：2021-03-19 22:59
尽管儿童中枢神经系统(CNS)肿瘤的治疗方式已经取得了很大进步，但患者的发病率和死亡率仍然较高。目前的治疗方式通常为手术、化疗和放疗的联合治疗。接受传统光子放疗的患者发生毒性反应的风险较高，尤其是年龄较小的患者。质子相较于光子具有更优的物理学和放射生物学特性，能够在高剂量适形照射肿瘤靶区的同时保护正常组织，但对于儿童肿瘤，关于质子治疗长期优势的研究结果仍较为缺乏。
日前，澳大利亚及罗马尼亚的研究人员收集了质子治疗儿童CNS肿瘤的研究数据，分析了当前的研究成果能否证明质子治疗在儿童CNS肿瘤治疗中的优势，以及是否需要通过优化试验方案进一步阐述质子治疗的优势。
研究方法
研究纳入了2000年以后发表的74篇质子治疗儿童CNS肿瘤相关的文献报道，涵盖8个国家开展的临床研究。文献数量最多的是回顾性观察研究，其次为综述、对比研究、前瞻性观察研究以及临床试验等。肿瘤类型包括生殖细胞肿瘤、脑膜瘤、非典型畸胎瘤/横纹肌样肉瘤(ATRT)、胶质瘤、髓母细胞瘤/幕上原始神经外胚层肿瘤(SPNET)、室管膜瘤以及
脊索瘤/软骨肉瘤等。
研究结果
临床试验
研究共纳入了3项临床试验，全部为II期临床试验。MD安德森癌症中心针对8例儿童患者(年龄为1~17岁)开展了质子治疗脊柱室管膜瘤的临床试验，平均随访时间为26个月，照射剂量为45~54 CGE。患者的局部控制率、无进展生存率及总生存率均为100%；无患者出现3级以上毒性反应。尽管质子治疗可改善次全切除术后或复发患者的局部控制率，但鉴于有限的患者量和随访时间，研究人员仍需要开展进一步的研究。
麻省总医院开展的临床试验纳入了接受光子放疗及质子治疗的脊柱
脊索瘤、软骨肉瘤及其他类型肉瘤患者。原发肿瘤患者中，8年局部控制率为85%，3~4级毒性反应发生率为13%；照射剂量≤72.0 Gy的患者中，无迟发神经毒性反应发生。该研究纳入了成人及儿童患者，并且患者接受了多种放疗方式，包括术中硬膜短程放疗、3D适形放疗(3DRT)、光子调强放疗(IMRT)以及被动散射质子治疗。
麻省总医院的另一项临床试验纳入了年龄为3~21岁的髓母细胞瘤患者，部分患者在治疗过程中由于设备原因接受了光子放疗。所有患者的7年无进展生存率和总生存率分别为75%和81%；58例患者中有8例出现3级以上毒性反应；61%的患者出现内分泌功能减退，所有患者中IQ值每年下降1.5分。
综述作者认为，当前的临床试验纳入患者量较少，并且研究目的多样，仍缺乏质子治疗儿童CNS肿瘤的高质量临床证据。此外，上述临床试验的随访时间均未超过10年，今后仍需要更多长期毒性反应的数据。
前瞻性及回顾性对比研究
综述共纳入了10项对比研究，包括2项前瞻性对比研究、6项回顾性对比研究以及2项回顾性规划分析(planning analysis)。肿瘤类型包括髓母细胞瘤、颅内室管膜瘤、脊柱
脊索瘤与软骨肉瘤以及生殖细胞瘤等。
目前的多数对比研究中，质子治疗组与光子放疗组的患者量不成比例，并且缺少罕见肿瘤的匹配对比。质子治疗组中年轻患者所占比例较大，研究纳入的儿童患者量为15~43例，质子治疗组和光子放疗组患者的最大年龄为21.9岁。对于放疗方式，光子放疗的照射方式包括IMRT、3DRT或未明确照射方式；质子治疗的照射方式包括被动散射、扫描束或未明确照射方式。
在纳入的对比研究中，质子治疗组的中位随访时间从22个月至6.2年不等，光子放疗组从22个月至7年不等。质子治疗组患者的生存率与光子放疗组相似，分别为82~97%以及78.8~87.6%。质子治疗组的无复发生存率与光子放疗组相似或更优，分别为78.8~82%以及60~76.5%。
韩国国家癌症中心的对比研究显示，质子全脑全脊髓照射(CSI)组患者的肝脏及肠道照射剂量更低，出血性毒性反应发生率及血小板减少症的严重程度均更低，并且具有更高的白细胞和血小板恢复率。此外，质子治疗组患者发生腹泻的比例也较光子放疗组更低(0% vs 23%)。MD安德森癌症中心和Baylor医学院的研究显示，接受质子治疗的患者其IQ值无显著下降，光子放疗组患者的IQ值每年降低1.1分；光子放疗组患者的整体IQ值相较于质子治疗组降低8.7分。麻省总医院的研究显示，光子放疗组患者在生理和心理方面的生活质量下降得更多；质子治疗组患者的生理总评分与正常人群无显著差异。在总体健康相关的生活质量方面，尽管接受质子治疗患者的得分低于正常人群，但与其他慢性疾病患者相比具有相似或更优的生活质量得分，包括肥胖症及白血病等其他恶性肿瘤。美国的两项多中心研究显示，相较于光子放疗，质子治疗不会增加患者第二恶性肿瘤的发生风险。
麻省总医院开展的两项规划分析研究比较了IMRT、3DRT以及质子调强治疗(IMPT)的剂量学。与其他放疗形式相比，IMPT具有最优的剂量均一性及剂量分布，能够最好地保护正常组织，减少重要结构的照射剂量。
综述作者认为，韩国国家癌症中心的数据收集方法最优，但患者量较少，为30例；MD安德森癌症中心和Baylor医学院纳入了150例患者，但未明确随访时间；美国Alta Bates峰会医疗中心(Alta Bates Summit Medical Center)等机构开展的多中心研究最为全面，纳入了1592例患者，其中儿童患者119例，中位随访时间为4.1年。
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