质子再程放疗的临床治疗结果与正在开展的临床试验

时间：2021-03-16 00:04

软组织肉瘤是一种罕见的癌症，始于连接，支撑和包围其他身体结构的组织。这包括肌肉，脂肪，血管，神经等，存在超过50种亚型的软组织肉瘤。手术切除是常见的治疗方法，或者放疗和化疗。目前有三种靶向治疗可用于软组织肉瘤。
Tazemetostat治疗上皮样肉瘤

2020年1月23日，FDA批准了针对EZH2选择性抑制剂tazemetostat用于16岁及以上患有局部晚期或转移性上皮样肉瘤的成人和儿童患者。该批准基于多中心2期EZH-202试验的疗效结果，其中包括62例以INI1丢失或双等位基因SMARCB1改变为特征的晚期上皮样肉瘤患者。9名患者（15％）确定了客观反应；16例（26％）在32周时病情获得控制。13名患者（21％）在1年时无进展，中位无进展生存期为5.5个月。中位总生存期为19.0个月。
泊马度胺治疗与HIV有关的卡波西肉瘤
与HIV相关的卡波西肉瘤的主要治疗是抗逆转录病毒疗法（ART），在对病毒疗法反应欠佳的患者中，加入紫杉醇和脂质体蒽环类药物。在与HIV无关的疾病患者中，通常使用细胞毒素，但缺乏标准疗法。2020年5月14日，FDA扩大了泊马度胺的使用范围，治疗ART失败后成年人的AIDS相关的卡波西肉瘤，以及HIV阴性的成年卡波西肉瘤患者。
批准是基于开放式单臂1/21/2-C-0047期临床试验的结果，其中患者在28天周期的21天中每天接受5mg泊马度头颈部肿瘤是指在口腔、口咽、喉、下咽、副鼻窦、鼻腔和唾液腺内部及其周围发展的一组异质性恶性肿瘤。90％的头颈部肿瘤是鳞状细胞癌。其余10％的组织学分类包括黑色素瘤、腺癌、腺样囊性癌和粘液表皮样癌。全球范围内，头颈部肿瘤占所有癌症的4.6％，2018年，头颈部肿瘤患者病例数达874,547，死亡病例418,323。2020年，预计美国将有新诊断口腔癌和咽癌病例53,260，并将有10,750例患者死于该病。男性的发病率是女性的两倍多。
 
由于肿瘤邻近多个危及器官(OARs)和结构，因此头颈部肿瘤的治疗具有挑战性。通常需要多学科综合治疗，包括手术、放疗和/或化学疗法，尤其是对于晚期肿瘤。放射治疗可以用作为主要的治疗方法或手术的辅助性治疗。光子调强放疗(IMRT)相较于传统光子放疗可降低毒性反应、改善头颈部肿瘤患者的生活质量并改善特异性生存率(cause-specific survival)。
 
但是，即使采用IMRT，与治疗相关的短期和长期毒性反应仍是一个大问题。患者通常会出现消化不良、味觉障碍、吞咽困难、粘膜炎、口腔干燥、疼痛、恶心、呕吐和体重减轻，其中许多患者需要放置胃管以提供营养支持。
 
质子将照射剂量的大部分沉积在高度集中的区域内，而出射剂量很少甚至没有。质子治疗的这种独特的物理学特性可减少对邻近危及器官和正常组织的辐射暴露，从而可减少与治疗相关的毒性反应并改善患者生活质量。

日前，IBA发布了题为《头颈部肿瘤的质子治疗：当前的临床实践、机遇与挑战》的白皮书，总结了质子治疗头颈部肿瘤的患者选择标准、临床获益、剂量学优势、临床治疗结果与正在开展的临床试验，并分享了宾夕法尼亚大学Roberts质子治疗中心的专家观点。
 
再程放疗
 
2016年，马里兰大学的研究报告了92例接受了以根治性为目的再程放疗患者的结局。患者12个月无远处转移率和总生存(OS)率分别为84.0％和65.2％。≥3级的急性毒性反应包括粘膜炎(9.9％)、吞咽困难(9.1％)、食管炎(9.1％)和皮炎(3.3％)。研究人员得出的结论是，头颈部质子再程放疗可以有效控制肿瘤，急性和迟发性毒性反应是可接受的。
 
MD安德森癌症中心的研究报道了60例患者接受质子再程放疗的结果，其中25％接受被动散射质子治疗，45例(75％)患者接受质子调强治疗(IMPT)。1年后，患者局部无失败生存率、OS率、无进展生存率和无远处转移生存率分别为68.4％、83.8％、60.1％和74.9％。18例患者(30％)发生急性3级毒性反应，其中13例(22％)患者在质子治疗结束后需要使用饲管。研究人员表示，质子治疗是一种安全有效的治愈性再程放疗方法，毒性反应率是可接受的，长期疾病控制情况较好。
 
2017年，日本横滨市立大学的一项研究报告了34例接受质子治疗的复发性口腔癌患者的预后情况。患者1年OS率和2年OS率分别为62％、42％。1年局部控制(LC)率和2年LC率分别为77％、60％。研究人员得出的结论是，与其他治疗方法相比，质子再程放疗联合化疗可提高OS率和LC率。
 
2019年，意大利质子治疗中心报道了17例质子治疗复发性鼻咽癌患者的预后情况。治疗后的急性毒性反应较低，无≥3级急性毒性反应。23.5％的患者发生≥3级迟发性毒性反应。最常见的迟发性毒性反应是听力障碍(17.6％)。2例患者发生2级软组织坏死。1例患者发生不明原因(肿瘤复发或5级颈动脉破裂)的致命性出血。患者18个月OS率和LC率分别为54.4％和66.6％。研究人员得出的结论是，质子再程放疗复发性鼻咽癌的效果较好。尽管可能发生严重迟发性毒性反应，但治疗后的LC率和OS率较好。
   
临床结果总结
 
目前已报道的临床数据表明，质子治疗具有良好的临床疗效并可以降低毒性反应。MD安德森癌症中心的研究人员表示，根据美国国家综合癌症网络(NCCN)指南，质子治疗是颅底肿瘤的一种标准治疗方法，也是眶周肿瘤治疗的一种选择。质子治疗的应用正扩大到其它部位的头颈部肿瘤，包括鼻咽、口咽、鼻腔和副鼻窦、皮肤、唾液腺以及再程放疗。新的质子治疗方法，例如IMPT，以及剂量模型、患者设置、图像引导和放射生物学方面的技术改进，将有助于进一步强化质子治疗的益处。
胺的治疗，不耐受治疗的患者服用3mg。16位患者（73％）对治疗有反应，其中9例HIV阳性（60％）和7例HIV阴性（100％）。中位反应时间为4周（范围4-36）。
Avapritinib治疗D842V突变型GIST
当不可能通过手术切除胃肠道间质瘤（GIST）时，针对控制KIT或PDGFRA激活的疗法是标准治疗方法，例如酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Gleevec）。大约85％或更多的GIST携带KIT突变，5％的具有PDGFRA突变。但是，有5％-6％的GIST肿瘤以PDGFRA D842V突变为主要驱动力，该突变对批准的靶向药物具有耐药性，并提示疾病的预后不良。目前FDA已批准Avapritinib（Ayvakit）治疗具有PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的不可切除或转移性GIST的患者。Avapritinib能够与PDGFRA和KIT蛋白结合，并且对多种KIT和PDGFRA驱动的肿瘤具有活性。
在PDGFRA第18外显子人群中，客观缓解率为88％，其中包括5个完全缓解（9％）和44个部分缓解（79％）；7例病情稳定。在12个月时，有70％的患者保持了反应，而81％的患者无疾病进展。此外，2021年1月，FDA授予ilixadencel孤儿药称号（ODD），用于治疗软组织肉瘤（STS）患者，包括GIST。相信随着研究的深入，软组织肉瘤患者将会有更多的药物选择。
 
 

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