吉西他滨在改善胰腺癌患者生存方面有限

时间：2021-09-16 17:24

胰腺癌是人类最致命的实体恶性肿瘤，约90%的病例与胰腺导管腺癌(PDAC)有关。尽管PDAC治疗技术不断改进，但在过去的40年里，存活率的提高是有限的，5年存活率仍低于9%。据出国看病服务机构携康国际了解，目前，手术切除是治疗PDAC的唯一可能方法。但由于前期临床症状明确或体征不足，诊断难度极大，只有15-20%的患者有手术切除的指点。因此，对于边缘可切除、晚期或转移性PDAC，全身化疗(包括新的辅助治疗)是最重要或唯一的治疗选择。改良的FOLFIRINOX方案(奥沙利铂、亚叶酸钙、伊立替康和5-氟尿唑)已经证实了优于吉西他滨(GEM)治疗PDAC，但其高毒性限制了其应用。因此，GEM单药治疗或联合治疗仍是目前PDAC化疗的基石。

胰腺导管腺癌是手术切除率低、患者预后差的实体恶性肿瘤。因此，基于吉西他滨(GEM)的化疗仍然是PDAC最重要的治疗选择之一。但GEM单一疗法或GEM联合化疗在改善晚期PDAC患者生存方面的疗效非常有限，主要是因为GEM的耐药性。GEM抗性机制复杂，不清楚。肿瘤微环境(TME)中广泛致密的纤维基质是PDAC的重要特征。出国看病服务机构携康国际了解到，越来越多的证据表明，这种纤维化的TME不仅积极参与PDAC的生长和扩散，还有助于引导GEM耐药。代谢重塑减少PDAC中的GEM转运和合成。本文总结了细胞外基质(ECM)、免疫细胞和代谢重塑在引导GEM耐药中的主要细胞和分子机制，强调目标TME作为克服GEM耐药的重要战略前景，为PDAC的化疗增敏和改善总体预后提供了新的正确干预措施。
　　GEM作为DN的核苷类似物，进入PDAC细胞后，经历了一系列正确的磷酸化过程。其衍生物并入DNA链并终止DNA复制，最终导致细胞死亡。然而，胰腺癌对GEM治疗的总体有效率不到20%。吉西他滨耐药是影响化疗疗效的重要因素之一，导致患者预后不良。因此，克服GEM耐药性是PDAC治疗的重要挑战。在pdac中，提出了gem的抵抗机制，包括gem运输和代谢的中断、特定的基因和信号通道的变化。但其潜在分子机制尚未完全明确。与其他恶性肿瘤的特点相比，广泛致密的纤维基质是PDAC的重要特征。PDAC细胞周围增生结缔组织约占肿瘤体积的90%，严重扭曲胰腺组织结构。增生性结缔组织主要由基质细胞成分和细胞外基质(Ecm)构成，与pdac细胞构成肿瘤微环境(Tme)。
　　以PDAC结缔组织广泛增生为特点的TME不仅能促进肿瘤的增和转移，而且在引导GEM耐药方面发挥着重要作用。TME成分与PDAC细胞之间的信号和代谢串在引导GEM抵抗的过程中促进TME的重建。遗憾的是，很多tme相关分子通道的治疗没有取得令人满意的效果。主要原因包括PDAC及其TME的异质性、TME组分可能的双向作用、缺乏有效的选择性抑制剂、替代补偿途径的快速上调以及代谢重排。此外，目前的大多数数据来自体外实验模型;在临床前研究中，3D培养模型在完全再现PDAC细胞和TME之间的复杂生物学行为方面存在挑战。
　　因此，在体外培养或体内动物模型中的临床前研究结果应该非常谨慎地解释。为了提高GEM化疗的疗效，改善PDAC的整体预后，以上原因应该是今后需要重点解决的问题。值得注意的是，深入研究GEM对TME代谢重构的影响有望指导多靶点联合治疗，最终可能改变PDAC患者未来的治疗模式。

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