p53突变基因对低温的敏感可抑制肿瘤生长

时间：2021-08-11 15:45

肿瘤抑制基因p53在约50%的人类肿瘤中发生突变。许多肿瘤相关的突变p53蛋白错误折叠成常见的变性构象，在人类肿瘤中积累到高水平。在这些肿瘤中，p53的突变形式提供了促进肿瘤进展的功能。因此，靶向突变p53已经成为一种吸引人的癌症治疗方法。本期Lu和同事的研究支持某种形式的突变p53对构件的温度敏感这些形式的p53在生理温度下构件突变，但在低温下可以折叠成正常或野生形式的构件。据出国看病服务机构携康国际医疗了解，值得注意的是，这些温度敏感的突变体在所有携带p53突变体的人类肿瘤中所占比例高达7.5%，因此这部分患者估计是相当重要的。该研究结果表明，采用低温治疗降低鼠芯温度，这些肿瘤具有温度敏感的p53突变(ts突变p53)，导致ts突变p53在肿瘤中转化为野生形象，抑制肿瘤生长。另外，低温联合化疗可持续缓解肿瘤，对正常组织无明显毒性。

　　p53抗癌基因主要通过目标基因的转录控制发挥抗癌作用。近半数人类肿瘤中，p53基因突变。人类肿瘤中p53的大部分突变是错义突变，导致dna结合区域的单个氨基酸替换，从而导致全长突变p53蛋白的表现。除了野生型p53功能的丧失，许多肿瘤相关的突变p53蛋白通过功能获得(GOF)机制促进肿瘤进展。已经报道了许多p53突变体GOF活性，包括增强细胞增殖、迁移/侵袭和转移、代谢重编程、细胞分化减少、干细胞性增加和增强对治疗的耐药性。突变p53蛋白通常在肿瘤中积累到非常高的水平，发挥其功能很重要。重要的是，人类肿瘤中p53突变的存在通常与癌症患者的不良临床结局有关。越来越多的证据表明，直接目标突变p53或其重要的下游信号通道可以有效抑制癌症进展，癌细胞通常对GOF突变p53中毒。
　　P53错义突变分为两大类:接触突变和结构突变。接触突变包括使与DNA直接接触的氨基酸突变的突变(如R273H和R248Q)。这些突变p53不能以特定的序列与DNA结合，但主要保留了野生p53的构象。相反，结构突变(例如R175H和R249S)取代了p53正确折叠所需的残留基础，这些突变通常会错误地折叠成变性象。这些p53结构突变的子集是温度敏感(ts)，其中恢复野生型p53结构，温度为32C摄氏34C。tsp53突变的存在已经过了一段时间，作为了解p53功能的工具使用，但是在低温靶向肿瘤中ts突变p53作为靶向治疗战略的潜力还没有被测试过。
　　考虑到p53突变在癌症中的高频率，对突变p53的治疗感兴趣，一些研究使用小分子，设计了将p53分解为野生型的形成。然而，这些化合物可能有脱靶毒性问题;相比之下，低温不会对正常组织造成明显的损伤。据出国看病服务机构携康国际医疗了解，目前，低温疗法只在重症监护室使用。因此，用这种方法治疗癌症可能会带来显着的治疗效果。还需进一步研究确定低体温对常见癌症类型的抗肿瘤作用，如肺癌、皮肤癌、脑癌、卵巢癌、乳腺癌等。关于该方法的临床应用，目前临床应用的治疗性低氧血症方法是否适用于癌症治疗仍有待确定。新的方法是开发药物诱导低体温，专注于中风和脑损伤的治疗。这项研究的结果表明，低温诱导技术的进步也将为靶向ts突变p53的癌症创造新的机会。此外，还可以进一步发展输送方法。如果能开发出降温保持在32℃的方法，那么对于治疗包含ts突变p53的肿瘤，这个研究结果是有帮助的。

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