抑制DHODH有望作为小细胞肺癌治疗靶点

时间：2021-10-18 16:32

小细胞肺癌是高侵袭性肺癌，治疗选择有限。在一项新的研究中，麻省理工学院的研究人员为这种类型的肺癌确定了一个新的治疗靶点。相关研究结果于2019年11月6日发表在《科学转化医学杂志》上，标题为“确定DHODH作为小细胞肺癌的治疗靶点”。据出国看病服务机构携康国际了解，肺癌是美国和全世界癌症相关死亡的主要原因，患者的5年生存率低于20%。然而，对于肺癌的两个主要亚型-小细胞肺癌和非小细胞肺癌-小细胞肺癌更具侵袭性，预后更差。小细胞肺癌的肿瘤生长迅速，可早期转移，因此患者的五年生存率约为6%。

泰勒·杰克斯该论文的通讯作者兼麻省理工学院科赫综合癌症研究所所长说：“不幸的是，与其他肺部肿瘤不同，目前还没有治疗小细胞肺癌的新方法。事实上，目前对患者的治疗与四五十年前几乎相同，因此显然迫切需要开发新的治疗方法。”这项新研究表明，小细胞肺癌细胞特别依赖嘧啶生物合成途径，叫做brequinar的酶抑制剂对细胞系和小鼠模型中的疾病有效。
jacks实验室的研究人员使用CRISPR在小细胞肺癌细胞系中筛选药物靶向或药物可能靶向的基因，为了找到能够在临床环境中更快、更容易检测的治疗靶点，这些研究人员发现，小细胞肺癌肿瘤对编码二氢乳酸盐脱氢酶(DHODH)的基因的缺失特别敏感，DHODH是从头嘧啶生物合成途径中的关键酶。一旦他们发现了与这种敏感性相关的代谢途径，他们就寻求麻省理工学院生物学副教授、科赫综合癌症研究所成员马修·范德·海登(Matthew Vander Heiden)的合作。Vander Heiden实验室的研究人员是正常细胞和癌细胞代谢方面的专家。他们一直在研究嘧啶的代谢以及DHODH抑制剂在其他癌症中的作用。嘧啶是DNA和RNA的主要组成部分之一。与健康细胞不同，癌细胞不断分裂，需要合成新的DNA和RNA来支持新细胞的产生。
这些研究人员发现，小细胞肺癌细胞有一个意想不到的弱点：尽管它们依赖嘧啶的有效性，但小细胞肺癌细胞中嘧啶合成途径的活性远低于本研究中测试的其他类型的癌细胞。通过抑制DHODH，他们发现小细胞肺癌细胞不能产生足够的嘧啶来满足他们的需要。当这些研究人员用DHODH抑制剂丁奎那治疗基因工程小鼠小细胞肺癌模型时，肿瘤进展减慢，并且这些小鼠比未经治疗的小鼠存活时间更长。他们在转移到肝脏的小细胞肺癌肿瘤中也观察到了类似的结果，肝脏是患者癌症转移的常见部位。除了小鼠模型研究外，这些研究人员还测试了来自患者的四种小细胞肺癌肿瘤模型，发现蟾奎纳对其中两种肿瘤有很好的疗效。两种模型中的对铂和依托泊苷联合治疗无效，依托泊苷是该病的标准治疗方法。该论文的合著者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所的研究生吴胜荣说，“这些发现值得注意，因为对于那些对初始治疗不再有反应的癌症患者来说，二线治疗的选择非常有限。我们认为这可能是这些患者的一个新选择。“
　　丁奎纳已被批准作为患者的免疫抑制剂，一些临床前研究表明丁奎纳和其他DHODH抑制剂可能对其他类型的癌症有效。本文合著者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所博士后研究员Leanne Li，“我们非常激动，因为我们的发现可能为未来帮助小细胞肺癌患者提供新方法。虽然在临床试验丁奎那治疗小细胞肺癌之前，我们还有很多研究工作要做，鉴于我们正在使用已知对人类安全的药物，我们希望这项临床试验可能成为可能。这些研究人员的下一项工作包括优化DHODH抑制剂的治疗效果，并将其与目前可用于小细胞肺癌的其他治疗方法(如化疗和免疫治疗)进行比较为了帮助临床医生为个别患者量身定制治疗计划，科学家还将努力确定易受这种治疗影响的肿瘤的生物标志物，并研究对这种治疗无效的肿瘤的耐药机制。

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