研究雄激素细胞外小泡分泌和运输中的重要作用
时间：2021-08-30 19:19
前列腺癌细胞的增殖和生存是由雄激素受体(AR)和雄激素类固醇激素结合而驱动的。控制AR信号轴是前列腺癌治疗的重点，因此了解雄激素和AR在细胞外小泡(EV)分泌和运输中的作用是很重要的。在本研究中，作者报道了晚期转移性前列腺癌患者血浆中CD9和前列腺特异性膜抗原(PSMA)双阳性的血浆来源的循环小泡增多，而CD9和CD63小细胞外小泡(S-EVs)的双阳性在局限性前列腺癌患者中显著增加。双氢睾酮(DHT)和临床困难剂苯扎鲁胺(ENZ)处理雄激素改变了AR表现前列腺癌细胞中CD9阳性S-EV的异质性和大小，不同处理组对S-EV总数和蛋白含量的评价没有改变。此外，激素刺激对S-EVS的小RNA货物有强烈而特殊的影响。543个小RNA由雄激素控制，包括miR-19-3p和miR-361-5p。S-EVS异质性和小RNA载重量的分析可能为前列腺癌提供临床应用，为前列腺癌雄激素靶向治疗提供信息。
据
出国看病服务机构携康国际了解，前列腺癌是世界上第四种最常见的癌症，2018年有130万男性确诊，3600人死亡。几乎所有的前列腺癌都表现出雄激素依赖性生长，因此雄激素剥夺疗法(ADT)是晚期前列腺癌的主要治疗方法。ADT旨在通过阻止核转录因子雄激素受体(AR)的激活来抑制肿瘤生长。绝大多数男性最初对ADT有反应，但肿瘤进展是不可避免的，表现为前列腺特异性抗原(PSA)水平升高、新的病变或进行性症状。这种致命的表格被称为去势抗前列腺癌(CRPC)，但仍由持续的AR信号驱动。因此，AR轴仍然是转移性CRPC患者的重要治疗目标。据报道，AR扩张、AR剪切变异体表现、AR突变、性腺外雄激素合成、AR协调活性增强、AR通道信号水平进一步激活等因素参与了CRPC的发展。
细胞外小泡(EVS)由细胞分泌到细胞外环境和体循环中。EVS几乎所有细胞分泌，包含脂膜的细胞成分。EVS可将多种生物活性成分(包括蛋白质、脂质、代谢物和核酸)输送到附近或远处的细胞。在这样的过程中，ev证明了细胞内的稳定性和病理生物学的重要性。一些研究表明，细胞在受到激素、药物、钙或神经酰胺等特定类型的脂肪刺激时可以分泌EV。笔者研究了最有效的男性激素双氢睾酮(Dht)和临床上用于治疗慢性前列腺炎的非固醇AR困难剂苯扎鲁胺(Enz)对小型EV(直径30-150冰箱)蛋白含量的影响。DHT是最有效的男性荷尔蒙，可以激活ar介绍的信号，影响增殖和生存的目标基因的mRNA和蛋白表现。分泌的s-ev可以在雄激素不足的情况下加剧前列腺癌细胞的增殖。作者证实，DHT增加了前列腺癌细胞总S-EV中CD9的丰度。然而，DHT对S-EVS和其他S-EVS货物组分的异质性的影响尚不清楚。
在过去的几年里，技术已经出现，并被用于EV，特别是那些能够对单个EV进行分析的技术。这些技术为以跨膜蛋白为基础的EV的特征提供了可能性，例如最丰富的Tetraspanins。科瓦尔等人证明使用Tetraspanin特异性抗体从树突状细胞中分离EV可以从S-EV亚群中分离出不同的蛋白质。此外，一项活体成像技术也证明了CD9阳性(CD9+)和CD63阳性(CD63+) ev之间的差异，其中CD63+ ev可以通过刺激HeLa细胞中的组胺H1受体而诱导。相比之下，CD9+电动车则不受影响。以往的独立研究报道，EV标记物表达于离散的亚细胞定位，并具有特定的生物学功能。
本细胞表面的成像分析，如原子力显微镜和扫描电镜，已经用来帮助表现EVS的分泌。扫描电镜对LNCAP细胞表面的分析表明，在加CSS的培养基DHT不足可以激活EV从细胞表面萌发。另一方面，dht的加入增加了细胞的表面积，引导了质膜突起丝足的存在，在加入全血清的培养基中生长的细胞和dht处理的细胞中也可以观察到。作者用流式细胞计测量了细胞膜上是否有Tetraspanin的EV标志物。笔者发现，DHT处理的LNCAP细胞表面CD9和CD63的平均荧光强度MFI明显高于CSSCSENZ或CSSDHTENZ中生长的细胞，CD9和CD63的平均荧光强度(MFI)明显高于CSS、CSSDHT端口ENZ和CSSDHTENZ。
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