海外就医 GOT1抑制促进胰腺癌细胞铁死亡

时间：2021-08-19 22:06

胰腺导管腺癌，PDA细胞代谢重编程广泛，支持生存和成长。以前的研究表明，PDA利用苹果酸-天冬氨酸来回，生物合成和氧化还原平衡的主要货币。这种非经典渠道的活性由突变的KRAS通过控制细胞膜天门冬氨酸氨基转移酶(GOT1)的表现来协调。GOT1在非恶性细胞中是可能的，但PDA中氧化还原平衡和癌细胞增殖是必不可少的，因此GOT1及其相邻的代谢网络可能是有魅力的治疗目标。

　　据海外就医服务机构携康国际医疗了解，苹果酸-天冬氨酸穿梭和GOT1的典型功能是NADH从细胞膜转移到线粒，促进氧化磷酸化。在PDA中，科学家们发现线粒体天冬氨酸氨基转氨酶(GOT2)是α-酮戊二酸(αKG)的主要无源源，产生了天冬氨酸。然后，天门冬氨酸转移到细胞质，GOT1转氨反应产生草酰乙酸。草酰乙酸被细胞质苹果酸脱氢酶1(MDH1)恢复为苹果酸，被苹果酸酶1(ME1)氧化，生成NADPH，NADPH支持PDA中的氧化恢复平衡和癌细胞增殖。
　　因此，为了靶向苹果酸-天冬氨酸穿梭并进一步了解其生物学作用，来自美国密歇根大学等研究机构的研究人员在一项新的研究中着重关注GOT1。他们分析了GOT1在一系列PDA细胞系和样本中的抑制。他们发现对GOT1敲击的敏感性在这一系列细胞系中是不同的，在非转换的人类细胞系中是不可或缺的，GOT1的抑制在肿瘤模型中阻碍生长。在回应GOT1时，GOT1抑制了细胞周期的进展，导致细胞停滞。相关研究结果于2021年8月11日发表在NatureCommunication期刊上，论文标题为GOTT1000论文标题为GOT1000。
　　这些作者后来试图确定GOT1降级后的代谢依赖性，这可能用于有选择地杀死PDA。对GOT1敲击细胞的靶向代谢抑制剂文库的研究表明，外源性胱氨酸、谷胱甘肽和脂质抗氧化机制对长期GOT1抑制后的生存能力至关重要。GOT1敲击与胱氨酸输入或脂质抗氧化机制的抑制剂相结合，可导致铁死亡:氧化性、非死亡性和铁依赖性的细胞死亡形式。他们随后确定，GOT1敲击损害了线粒的氧化磷酸化，促进了分解代谢状态。因此，这些GOT1降低细胞增加了不稳定的铁池，从而增加了对铁死亡的敏感性。

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