三阴性乳腺癌有望获得靶向药治疗

时间：2017-07-15 11:21

　　靶向药治疗三阴性乳腺癌，即利用药物组合联合抑制癌症和防止其对一线疗法耐药。该研究的资深作者丹娜法伯的医学博士Kornelia Polyak说：“我们在实验室中发现BET Bromo结构域抑制剂能够显著阻碍三阴性乳腺癌细胞的生长，与动物模型实验的结果一致。在这些研究结果的基础上，这些抑制剂将会在II期临床试验应用于三阴性乳腺癌(TNBC)患者，它们现在也正用于相关的I期临床试验。”

　　三阴性乳腺癌，以其细胞缺失三个关键受体而得名。据美国癌症协会表示，三阴性乳腺癌占据乳腺癌病例的15%～20%，通常情况下，其侵袭性很强，且预后比由雌性激素引起的乳腺癌差，尤其是在确诊后的头五年。

　　在新研究中，医学博士Ployak及其同事测试了不同类型的乳腺癌细胞对BET抑制剂的反应，包括三阴性乳腺癌细胞。这些抑制剂是通过去除一种叫BRD4的蛋白质及来自核染色质(构成染色体的纤维)的其他Bromo结构域蛋白起作用的。这些Bromo结构域蛋白是激活基因的细胞机制的一部分。BET抑制剂可以通过替代BRD4及其在核染色质上的同类蛋白质，从而导致基因的活跃度降低。

　　她继续补充说：“尽管有证据表明这些药物是有效的，但我们知道癌症通常会想方设法避开治疗以恢复生长。通过了解三阴性乳腺癌细胞对BET抑制剂产生耐药性的一系列步骤，我们可以尝试使用综合疗法来减缓或预防其耐药性。”

　　当研究者测试不同类型的乳腺癌细胞对此类抑制剂的反应时，最好的结果出现在三阴性乳腺癌细胞上，即最大限度地抑制了细胞生长。该研究团队在不同类型的乳腺癌细胞的动物模型中重复了该实验，取得了相同的实验结果。

　　医学博士Polyak说：“我们把这些实验结果报告给正在资助BET抑制剂临床试验的制药公司，这些公司同意扩大试点至包含三阴性乳腺癌患者。I期临床试验正在进行中。如果这些药物在II期和III期临床试验中证实有效，那么它们将会成为有效治疗三阴性乳腺癌的第一个靶向疗法。”

　　研究者试图了解三阴性乳腺癌是如何对BET抑制剂产生耐药性的。“了解耐药机制不仅能帮助我们挖掘更好的疗法，而且还能告诉我们很多关于Bromo结构域蛋白是如何在这种及其他类型的癌症上产生作用的信息。”Polyak解释说。

　　当研究员分析对BET抑制剂产生耐药的三阴性乳腺癌细胞时，他们并没有发现可能引起耐药的显著的基因突变，也没有发现这些细胞有能力排出这些药物(癌细胞耐药的一种常见的策略)。

　　相反，他们发现这些细胞为了自身的生长仍然依赖BRD4蛋白，但该蛋白的另一部分依附于核染色质。不仅如此，一种叫MED1的蛋白允许BRD4紧密结合，由于接触磷酸基团和氧气，BRD4被严重磷酸化。而磷酰基的出现是由于蛋白磷酸酶PP2A的活性下降。Polyak称，这些异常行为—MED1的重要角色、BRD4的过磷酸化及蛋白磷酸酶PP2A的活性下降，都是未来治疗的潜在靶点。

　　原文来源：哈佛大学医学院教学附属丹娜法伯癌症研究院

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